六、微生物疗法

微生物治疗是指利用正常微生物或调节微生物正常生长的物质制成药物制剂，通过对微生物的调节来达到治疗、干预疾病的目的，微生物制剂与宿主间有着全面广泛的相互作用机制。基于微生物对人体具有潜在的治疗作用，以及生产周期短，安全性较高，来源丰富，适应症广泛的优势，具有巨大的医药应用价值。

最常见的微生态制剂是益生菌，益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，是定植于人体肠道、生殖系统内，能产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物的总称。目前发现的人体、动物体内有益的细菌或真菌主要有：酪酸梭菌、乳杆菌、双歧杆菌、放线菌、酵母菌等。此前的第一代益生菌主要应用于食品、营养添加剂，大部分为乳酸杆菌属和双歧杆菌属。

我国对于不同种类的益生菌有不同的监管方式，早期曾批准多款制剂作为药物上市，多为非处方药物，适应症大多是笼统的急慢性腹泻，并不明确。卫健委和国家市场监督管理总局分别负责食品原料类益生菌和保健食品中益生菌新品种的管理，相关部门先后制定了《食品用菌种安全性评价程序》《益生菌类保健食品申报与审评规定（征求意见稿）》等。

随着技术创新发展推动微生物组学产业发展，催生了新的微生物疗法，包括医疗技术——粪菌移植（FMT）、活菌药物（LBP）、基因工程改造菌和小分子微调节剂（SMMM）。

图表1 新一代微生物疗法分类

粪菌移植（FMT）经过全球数万名病人的临床试验，已证明其有效性和较好的安全性。2013年，FMT就被列入美国复发性艰难梭菌感染（CDI）的治疗指南，同年FDA对其与LBP进行监管，2016年出台了完整指南。目前，FMT在CDI和溃疡性结肠炎（UC）中已取得了较明显的临床数据。

活体生物药（LBP）可以理解为第二代益生菌，所使用的细菌菌株是从生物学样品中分离并通过克隆传代而来，因此这一疗法无需供体，多菌株活体疗法中的候选菌株一般具有某种生物学功能，比如能够产生特定的代谢物、诱导需要的免疫应答和/或抑制某些病原体。

基因工程改造菌是运用合成生物学的方法将某些基因插入特定菌株的基因组中，经过改造的菌株能够起到治愈某些疾病的作用。

不同于LBP和FMT以菌治菌的作用方式，小分子微生态调节剂（SMMM）是以药治菌，该方法能够从分子水平选择性地促进人体肠道内一种或几种有益菌生长繁殖，从而调控人体生态。

近10年，随着微生态与疾病机制研究的深入，微生态产业蓬勃发展。基于这些研究，创业公司在检测、治疗等方面进行了诸多商业化探索。

据不完全统计，截至2019年，全球有57家正在从事微生物组学相关研究的企业。这些企业的商业化方式集中在检测、治疗方案及工程化微生物研究三个方向。较多的企业从事微生物检测和微生物治疗研究领域。29%的企业正在从事微生物检测的商业化;而治疗方案研究的企业则占据整体的56%，是目前最多的领域。

目前，全球微生态医药产业链已成形，上游以微生物检测为主，包括基因测序、临床诊断等技术服务，为行业提供产品研发支持；下游以具体的微生物药物应用开发为主，涉及微生物药物研发与治疗、健康管理等。

1.微生物检测：从消费走向临床

乘精准医疗之风，2013年开始，微生物检测类企业初创企业数量开始上升，在2015年到达顶峰，而这一时间段也是NGS成本下降的关键时期。2015年逐渐掀起产业热潮，国内涌现了谱元科技、量化健康、微健康基因等公司，国外基于微生物检测的健康干预公司也逐渐兴起，代表公司有Seed health、Viome、BIOHM、Thryve、EVVY等。

在2013-2018年快速发展的热潮后，国内微生态检测发展速度趋缓，核心问题在于市场教育不足，没有形成专家共识或指南，临床指导意义不明确，无法帮助医生进行临床诊断。一项检测要成为标准的IVD产品，要有效的BioMarker，方便、准确且成本可控的检测方法。

更多的公司在选择更加直接的商业化途径。有的企业选择了严肃医学类产品，通过对肠道、生殖道微生物的检测进行疾病筛查。这些公司各有各的卖点，比如美国的AOBiome公司业务侧重点则是在皮肤菌群检测与痤疮治疗的相关研究，以色列的DayTwo公司的肠道菌群研究侧重点在于血糖控制，中国的群峰健康聚焦在生殖道菌群检测、肠道菌群检测和菌群移植配型检测。

2.微生态治疗：从非标的菌群移植技术走向标准化的菌药

微生态治疗是指通过对肠道微生物的调节来达到治疗、干预疾病的目的。深刻理解微生物与疾病的关系，有效的菌群干预与治疗，从非标准化的FMT走向标准化的微生态药物以治疗更多的患者，是微生物药物研发公司共同的夙愿。

（1）FMT：开疆扩土，从粗放走向精准

菌群移植（FMT），是将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。作为重建肠道菌群的有效手段，FMT已用于复发性艰难梭菌感染等多种菌群相关性疾病的治疗和探索性研究。

图表2 菌群移植过程

（a）FMT在我国临床应用发展迅猛

FMT 的历史可追溯到至少公元四世纪的中国，葛洪在所著的“急诊医学”书《肘后备急方》中详实记载了使用粪便悬液治疗伴随腹泻和脓血便的“瘟病”和“伤寒”；1958年，美国 Eiseman 等报道 FMT 治疗严重伪膜性肠炎。之后相继有杂志报道了FMT成功治疗CDI及 IBD 的案例。

2013年，FMT首次被写入美国复发性CDI 治疗指南。十年弹指一挥间，FMT在我国发展迅速。

2018年，菌群移植被正式写入我国中华医学学会消化病学分会《炎症性肠病诊断与治疗专家共识意见》；2019年，《生物医学新技术临床应用管理条例》将菌群移植归为中低风险生物医学新技术；2021年，卫健委官方发布《菌群移植技术管理》，明确肯定FMT临床应用。截至目前，已有23个省近百家医院开展FMT临床治疗项目，16个省份具有临床收费条目，其中江苏、上海、广东已纳入医保范畴。

菌群移植是一项安全、低风险的医疗新技术。全世界已开展的肠菌移植，极少有严重不良反应的报道。目前中国已开展51项肠菌移植临床研究，其中大陆43项，香港6项，台湾2项，完成了总数高达100000+例次的移植，均未发现严重不良反应。根据肠道菌群移植治疗临床案例及治愈率的研究，FMT可以在慢性腹泻、艰难梭菌感染以及便秘，溃疡性结肠炎等治疗方面发挥有效作用。

图表6 菌群移植临床改善数据

2015-2020年，中国肠道微生物生态药物市场规模保持37.5%的复合增速上涨。2020年新冠疫情爆发，引起的相关药品的管控，进而导致行业的增速快速下降，剔除此极端情况下的因素，2015-2021年的肠道微生态药物行业年均复合增速为9%。预计到2027年，我国肠道微生态药物销售规模将超100亿元，肠道微生物行业发展前景广阔，而菌群移植技术作为重建肠道菌群的有效手段，也被认为是近年内来突破性医学进展，全国各地研究如火如荼。

（b）FMT供/受体精准配型，直击行业痛点，大幅提升移植有效性

通常而言，菌群移植包括供体筛选、菌群提取保存、供/受体配型、制备胶囊、菌群移植等步骤。目前移植方法已较为成熟，我国有多家的医疗服务提供商。

随着认可度逐渐提高，技术的日益成熟，FMT面临的主要问题是移植的精准性。如何应用行之有效的手段进行精准的匹配，以达到最佳治疗效果，是众多FMT服务商必须要面对的问题。

（2）标准化的微生物菌药

从技术原理来看，微生物药物研发企业可以被分成两类，一类是开发新药物来进行菌群调节，另一类则借助噬菌体等活菌定向排除肠道中某些有害的菌群。

2021年7月，Synlogic在《Nature》子刊上公布了其用于治疗苯丙酮尿症（PKU）的基因工程菌早期临床研究数据，结果显示该药物安全有效且人体耐受性良好，展现了利用合成生物学开发工程菌治疗罕见代谢紊乱疾病的潜力。2022年9月，全球首款菌药（辉凌制药RBX2660）通过FDA评审，获批在即，2022年10月，Seres的SER-109的生物制品许可申请（BLA）获得FDA受理，并授予其优先审查资格，为这个在曲折中前进的行业带去了曙光。

图表7   微生物诊疗代表性公司

微生物菌药开发的公司众多，开发策略各不相同，大体分为两个方向，基于菌株库的模式与基于数据库的模式。

（1）基于菌株库的模式

基于菌株库的药物开发模式，国内代表性创新企业为慕恩生物，公司致力于通过先进的微生物分离和培养技术，发现、保存、鉴定新的具有开发价值的微生物资源，建立的菌种资源库，目前已收集并保存了超16万株功能菌株。在深度的微生物组研究和数据挖掘的基础上，针高通量筛选具有生物活性的功能微生物及其代谢产物，进行相应的药物开发。

这一模式的核心基础是强大的菌株库，对治疗靶点及菌株配伍的深入理解。目前，慕恩生物有两条针对实体瘤治疗的管线进入临床。

（2）基于数据库的模式

基于AI大数据进行药物开发模式，国内代表性企业有未知君、群峰健康和普瑞森生物等。在数以万级的菌株中寻找到对疾病治疗起作用的菌株是极其庞大的工程，以数据驱动关键菌株的发现，可以极大地提高药物开发的效率和成功率。这一模式的关键基础是强大数据库、靶点与配方菌的AI筛选，企业需要有自建数据库的能力、大规模低成本获得临床&组学数据能力以及扎实有效的人工智能模型。

（3）基因工程合成新型微生物

尽管数量不多，基于基因工程改造的新型微生物也在吸引工业界和资本关注。这种“微生物代工”的方式在理论上能够用更低成本获得更高的生产效率，同时还能够减少工业生产过程中带来的环境污染。

关于微生物应用的想法似乎是无穷无尽的，从检测到诊断，从药物发现到治疗方案、再到更高效的工业选择，日后或许会有越来越多的想法涌现。

微生物检测从科研到临床、再到健康管理类检测，创业公司正在做着各种各样的商业化尝试。这些企业的创业者们大多有基因测序背景，从基因组到宏基因组，这样的转化其实是测序对象的变化。某种程度上讲，基因测序产业的发展本身就给微生物组检测奠定了基石。

但相比检测类企业，国内微生物治疗、新型微生物企业仍然是“稀有物种”。这背后的原因不仅仅是微生物组学本身的研究，还有发酵、GMP标准、菌株培养技术的限制。

八、微生物诊疗行业展望和趋势

纵观疾病治疗方法的代代更迭，从新型抗生素与微生物耐药、老药新用到大数据库与机器学习的应用、个体化医疗与精准治疗，而始终不变所依赖的是对疾病发展机理的基础生物学探索。今天我们依赖小分子、核酸、抗体和细胞等治疗手段，而接下来，这类方法会变得更加多样化，包括基因编辑、纳米材料、微生物疗法乃至实验室人造器官与组织的应用。

微生物疗法的未来将向着本土化、个性化和新一代疗法发展。

不同地区、不同饮食、不同生活习惯甚至不同遗传背景的人群，其肠道微生物结构是有非常明显的区别的。基于来自中国人群的微生物数据库开发的药品与来自中国人群健康肠道菌群将成为开发适合中国市场产品的最佳来源。

个性化是根据每个人个体差异的肠道菌群及其遗传背景，设计出针对不同个体的具有个性化属性的相应配方。

2020年Cell杂志针对微生物疗法采访了5位微生物学家，发表题为”Translating Microbiome Research into Therapies: The Path Ahead”的观点文章，回顾了微生物组学研究与相关治疗手段的开发与应用。

美国哈佛大学教授Emily P. Balskus 提到了微生物用于人类疾病治疗面临的难题与挑战。例如，临床前研究依赖的动物模型很难完全复制人体的生理活动；粪菌移植用于治疗肠道艰难梭菌感染往往让我们忽视了肠道益生菌与微环境的变化是否会对其他小分子药物服用后造成影响。尽管挑战重重，不过她依旧对微生物作为治疗手段持积极态度。

由于不确定因素的存在，瑞典University of Gothenburg教授Fredrik Backhed 认为更加有效地微生物疗法应当着眼于个体化治疗，包括个人定制化细菌菌落应用同时考虑饮食和药物相互作用。澳大利亚Medical University of Graz教授Christine Moissl-Eichinger认为疾病多样性与复杂度，让我们需要认真审视微生物疗法这个全新的领域，她也同样指出由于微生物组成是高度个体化的，并且其功能与整体身体功能高度交织在一起，因此任何治疗都必须进行个体化设置和世代研究，而这随着医疗问题的发展仍有较长的一段路需要走。

而在本土化数据库建设中与个性化诊疗过程中，精准检测将是必不可少的工具。

随着微生物疗法分离出曾被认为是相互关联的不同机制，并且向着III期试验和接近临床批准推进，将理论科学转化为可销售产品的潜力,以FMT、活菌药物、基因工程菌为代表的下一代疗法将大放异彩。

微生物是一个微小却庞大的世界，行业总体目前还处在数据的积累与挖掘中。尽管路径不同，但殊途而同归，谁能率先构建起自己的数据壁垒，在商业化探索中走得早、走得稳，能从这个微生物宝库中发掘出明珠，谁便有可能胜出。（完）

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