行研|微生物诊疗：未来十年的千亿黄金赛道 巨头纷纷入局（上）

MD麦兆，Evelyn
2022-11-08
核心观点
一、微生物治疗历史悠久，AI助力加速研究突破，临床需求与应用猛增
市场展望：微生态与疾病关系渐获证实，适应症广泛，想象空间大。涵盖了肠道、生殖系统、神经系统、代谢、肿瘤免疫、心血管等多个领域。科研、临床发展以及投资等多个方面的助力大大促进了微生物产业的进展。今年9月全球首款菌药的准获批，开启微生物治疗新纪元，预计微生态检测和治疗的市场空间超600亿美元。
检测诊断技术层面: 检测手段的丰富，助力检测效率提高，研究成本大幅降低，Biomarker大数据积累加速。基因测序工具与质谱、单细胞成像等检测手段的日趋多样与成熟，促进研究发展迅速，研究数据呈爆发趋势。
研发层面：人工智能结合大数据分析，助力研究突破性推进，有望破解罕见顽固难治疾病的治疗困境。微生物领域AI模型和大数据分析的研究成果日益增多，在代谢领域如糖尿病、肥胖；生殖领域如细菌性阴道炎、早产等疾病相关性研究，在菌群移植供/受体高效配型研究方面有突破性进展，开启巨大的未满足临床需求。
行业层面：微生物诊疗行业处在关键窗口期，中国有望弯道超车。我国监管政策大力支持，自2018年，粪菌移植的指南、中国专家共识已颁布；截至目前已有十多个省发改委批准了菌群移植的医疗收费目录。
二、核心壁垒：微生物“定向精准”治疗离不开关键biomarker的发现
微生物检测技术日趋多样和成熟，但高效便捷、成本低廉的检测技术，仍是商业化关键。高效低廉的检测技术推广，高壁垒的组学整合研究平台，“定向精准”的检测数据积累，结合人工智能分析，是商业化的核心。
三、微生物诊疗的挑战
(1)微生物检测：开发具有临床意义的检测（有意义的maker、准确低价的方法与数据库）；
(2)菌群移植技术:菌群移植的技术挑战包括移植精准性、靶向特异性等，最关键的技术挑战之一是供配体配型精准性低，所引发的安全性等问题；
(3)药物开发:机制尚需数据支持，开发的路径较长；
四、展望微生物诊疗发展趋势：本土化、个性化、新疗法
(1)本土化：自中国人群的微生物数据库与来自中国人群健康肠道菌群；
(2)个性化：供受体精准配型，提高安全性+有效性；
(3)新疗法：下一代疗法将大放异彩，适应症从部分肠道疾病扩大到代谢类糖尿病、肥胖，肿瘤免疫等领域。

  • 一、全球首款菌药即将获批，
  • 开启微生物治疗新纪元
2022年9月下旬，制药巨头辉凌制药（Ferring Pharmaceuticals）宣布旗下药物 RBX2660的疗效和安全性获得美国FDA咨询委员会的高票赞同，距离获批上市越来越近；颇具戏剧性的是，在同期召开的咨询委员会，否决了三款肿瘤小分子靶向药物。
4款待批新药同时站上FDA专家咨询委员会，热门靶点、机制相对成熟的抗肿瘤药全军覆灭，而只有一款活体微生物药物获得专家高票支持。
RBX2660是由健康人体中收集的粪便加工而成的灌肠剂，用于治疗复发性艰难梭菌感染，是一款基于微生物群的活体生物药物。
而在此前的9月初，美国微生物疗法旗舰公司之一Seres Therapeutics正式宣布已完成药物SER-109上市许可申请的滚动提交，该药有望在2023年上市。
其实，早在2016年，美国著名的克利夫兰医学中心预言《2017十大医疗创新科技》，利用微生物组预防、诊断和治疗疾病领域已高居榜首。
微生物研发技术和审评政策正加速迭代发展，微生物治疗有望成为继细胞治疗、基因治疗之后，下个十年的黄金赛道。

二、微生物及微生物组

简单，不简单
微生物是形体微小、肉眼看不见的生物，是个体微小(一般<0.1mm)、结构简单的低等生物，在自然界中广泛存在，主要分为真菌、放线菌、细菌、螺旋体、立克次体、衣原体、支原体和病毒等。
微生物是地球上最庞大的物种资源和基因资源库，在其生命活动过程中产生的生理活性物质及衍生物形成的代谢产物等物质在机体免疫、代谢、激素等过程中发挥着巨大的作用。
微生物组研究是指研究动植物体上共生或病理的微生物生态群体，是指研究一个特定环境或生态系统中全部微生物及其遗传信息的集合, 其蕴藏着极为丰富的微生物资源。
图表1 微生物的分类


  • 三、微生物治疗历史悠久，

微生物组学研究面临突破
人类利用微生物及其代谢产物治疗疾病已有数千年历史。从17世纪列文虎克发现微生物，到1929年青霉素的发现，再到如今微生物组学研究不断突破，再到微生物药物进入临床阶段直至上市。可以说，微生物学研究史也是一部人类与疾病的抗争史。
总结来看，微生物学研究发展简史概括为四个阶段：
（1）形态学阶段（17 世纪-19 世纪）：17 世纪列文虎克发现了微生物，但发展基本停留在形态描述和分门别类阶段。
（2）生理生化阶段（19 世纪 60 年代-20 世纪 30 年代）：巴斯德和科赫将微生物学的研究推进到生理学阶段；电子显微镜和同位素示踪原子的应用，推动了微生物向生化阶段发展，促进了微生物在医学、发酵工业和农业的发展。
（3）分子生物学阶段（20 世纪 40 年代-20 世纪 90 年代）：随着原核微生物 DNA 重组技术的出现，人们利用微生物产出了胰岛素、干扰素等药物。
（4）多组学研究阶段（20 世纪 90 年代后期-至今）：20 世纪 90 年代后期开始了微生物组学的研究，全球各国紧鼓密锣开展微生物组结构与功能研究，成果显著。
自2007年以来，科学家展示了肠道微生物与人体健康方方面面的关联。
微生物研究已经成为生物科学研究的热点领域，微生物组学研究迎颠覆性的变革机遇。微生物组学研究在很大程度上取决于其技术与方法的发展。在高通量测序技术出现以前, 微生物研究主要基于分离培养和指纹图谱等技术,不过由于这些技术存在的缺陷,人们对于微生物的认识十分有限。
自21世纪初以来, 尽管高通量测序和质谱技术的革命性突破极大地促进了人们对于微生物的认识, 微生物组学技术在微生物组研究中的应用仍面临着诸多挑战。目前微生物组的结构和多样性等描述性研究已臻成熟, 微生物组学研究正处于从数量到质量、从结构到功能的关键转变时期。
图表2 微生物学研究发展简史

四、人体“第二基因组”

微生态与疾病关系已证实，适应症广泛，想象空间大
人体微生态相当于人体的“第二个基因组”，包含重要的遗传信息。人体微生态在维持人体健康和疾病的发生发展过程中都扮演着重要角色，涉及感染、炎症、糖尿病、肿瘤、营养保健等。
病原体、微生物在人体内形成了共生生态，是健康与疾病的重要影响因素，但一直被忽略。在婴儿出生后的第一个3-5年内，会建立自身独特的微生物菌落。人体微生物组构成了人体自身外的另一套基因组。
一方面，它是宿主免疫反应、抵抗外来致病菌、消化吸收、物质能量代谢、促进生长发育的重要维持者，直接或间接调控多个系统功能，如免疫系统、消化系统、神经系统和大脑等。另一方面，人体微生态失衡与多种疾病的发病机制密切相关，如肠道疾病、肥胖、肿瘤等。
微生物与人类疾病之间的关系已被广泛证实，与超过90%的疾病如慢性代谢疾病、消化系统疾病、心血管疾病、精神疾病和神经退行性疾病等多种疾病有着重要联系。
图表3 微生物在疾病治疗领域的应用

五、微生物检测

生物标志物的检测发现是分析微生物与疾病相关性的关键基础
微生物检测是指从病人的痰、尿、血液、穿刺液、脑脊液、化脓及创伤口等处获取原液，扩大培养，鉴定菌种，最终确定微生物的种类和浓度，从而判断病人的致病机理，并帮助医生正确诊断、规范用药。
微生物检测的核心基础是高效低廉的测序工具和大数据挖掘、生物信息的分析与有效数据库的建立，是研究微生态与疾病的关系，进一步研发微生态药物的基础。
自21世纪初以来, 高通量测序和质谱等技术的突破, 使得可从DNA、RNA、蛋白质和代谢物等不同水平解析微生物组, 以获得更为全面的微生物组信息。然而, 目前各组学技术仍存在一定局限性, 比如，现有测序技术均基于使用PCR的DNA扩增, 这将会导致有些序列可能被测了多次, 而有些量少的序列则无法被大量扩增，同时PCR过程中可能会引入错配碱基, 从而造成信息的丢失。在宏代谢组分析中，气相色谱-质谱联用(GC-MS)只能对其中的挥发性物质实现直接分析, 而对那些难挥发的物质分析效果不佳。
在微生物检测中，目前主要的检测方式是16s rDNA测序与宏基因组。在NGS技术被用于微生物测序之前，关于微生物组学的研究上仅停留在单菌和定性层面，对微生物检测的认知也仅停留在感染性疾病上。二代测序技术实现了多菌检测和定量分析，许多曾经认为与人体共生微生物不存在关联的疾病(如糖尿病、抑郁症等)都显示出了与其的相关性。
随着NGS测序手段的成熟，组学思想成为热点，宏基因组、宏转录组、代谢组等组学技术逐渐被应用于微生物的研究中，为深入阐明其结构和功能提供了基础。
1、16s rDNA测序与宏基因组测序检测的异同
（1）16s rDNA测序
16SrRNA为核糖体RNA的一个亚基，16SrDNA就是编码该亚基的基因。细菌rRNA（核糖体RNA）按沉降系数分为3种，分别为5S、16S和23S rRNA。16S rDNA是细菌染色体上编码 rRNA相对应的DNA序列，存在于所有细菌染色体基因中。
16S rDNA测序技术主要指基于高通量测序技术，完成16S rDNA部分或全部基因序列，用于解释样本中或样本组间物种分布、丰度、差异、进化等关系。16S rDNA基因存在于所有细菌的基因组中，具有高度的保守性。该序列包含9个高变区和10个保守区（如下图），常规的16s测序通过对某一段高变区序列（V4区或V3-V4区）进行PCR扩增后进行测序，得到1500bp左右的序列。
图表3 细菌16S区域
（2）宏基因组测序
宏基因组测序（Metagenomics Sequencing）是对环境样品中全部微生物的总DNA（也称宏基因组：Metagenomic）进行高通量测序，主要研究微生物种群结构、基因功能活性、微生物之间的相互协作关系以及微生物与环境之间的关系。宏基因组测序研究摆脱了微生物分离纯化培养的限制。
宏基因组不需要进行PCR扩增，测序结果具有较好的无偏性，不仅可以提示微生物群落的物种组成，更能获得功能基因组种类和丰度。但分析过程的难度和硬件要求较高，而且结果中功能基因很难与物种对应。16s rDNA测序可以完善的参考序列数据库和分类，更好地进行序列间的比较和分类学的比对，并且成本低廉、分析流程成熟且简单化，但是传统的二代测序只检测16s的两个可变区（通常是V3-V4），物种注释的准确性和分辨率都有限。
基于两种检测方式的优缺点，在进行微生物研究时，通常把16s测序与宏基因组结合起来，目前也有基于三代测序平台PacBio Sequel的全长16s rDNA检测，可以有效提高物种注释准确性和分辨率，但是成本高、操作复杂，多用于科研，不适用于大规模的临床检测。
2、整合新技术新方法, 建设微生物组学大数据平台
随着微生物组研究的发展,基于微生物组学相关技术和方法，目前主要为宏基因组学和宏代谢组学, 相比之下, 宏转录组学和宏蛋白组学仍处于起步阶段, 微生物组学研究已进入了空前的发展时期。
生物之间以及微生物与其所处环境间的相互作用极为复杂, 通过宏基因组学结合宏转录组学以及新一代质谱技术催生下的宏蛋白质组学和宏代谢组学, 可以更全面、系统地解析微生物组的结构和功能。
近年来, 从单细胞水平上分析微生物的生理代谢的单细胞技术迅速发展, 其中单细胞成像技术可将检测结果可视化, 能较好反映环境微生物类群、丰度及其功能活性。
3、明确有效的BioMarker，海量数据与强大的人工智能与机器学习
人体内微生物组成极为复杂，因此很难寻找明确有效的BioMarker，需要海量的数据与强大的人工智能与机器学习。相比扩增子测序, 宏基因组测序成本相对较高；为此, 研究人员开发了一些可基于扩增子序列进行微生物组功能和表型预测的软件。
在此基础上，由于高通量测序较低的测序成本, 微生物组研究已开始累积海量的测序数据, 微生物组研究正面临着从数量到质量、从结构到功能研究的关键转变过程。
可以说, 高通量测序的进步推动了生物信息学的发展；反之, 生物信息学的发展使得海量测序数据的序列比对、分析、拼接、功能注释、统计学检验和可视化等各种分析成为可能。人工智能、机器学习、生信算法、检测方式与海量数据积累是构建有效检测的必要条件和核心壁垒。

颐道资本以赋能未来健康创新为己任，专注于医疗健康领域的股权投资、创投管理与服务。
获取更多行业资讯与行研信息，欢迎关注公众号“颐通社（ID：Medisophy）”与“颐道投资笔记（ID：Medisophycapital）”

联系我们
邮箱：info2@medisophycap.com
网址：www.medisophycap.com

转载须知
如需转载公众号原创文章，请发送您的公众号名称或ID以及需要转载的文章到info2@medisophycap.com，获得授权后方可转载，转载请在正文前注明“本文来自颐道投资笔记（ID：Medisophycapital）

分享