全球生物制药工业开始于19世纪末，先后经历小分子化合物、重组蛋白药物（包含多肽类、抗体类药物）等产业革命浪潮。截止目前，小分子化合物和蛋白质/抗体仍然是医疗用途的主要药物形式和药物开发的首选形式，主要作用于蛋白质靶点，如酶、受体、离子通道、转运体和激酶等。

根据Nature Reviews Drug Discovery披露，迄今为止人类基因组中只有一小部分被成功地用于药物治疗，目前约1.5%的基因组编码蛋白质（对应约20000个蛋白质），和疾病相关的蛋白质只占其中的10%-15%（约2000~3000个蛋白质，由约0.2%的基因组所编码）。目前，全球已批准的药物可以与约700种蛋白质（由约0.05%的基因组所编码）相互作用。然而，在人体疾病相关的致病蛋白中，大约超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白质靶点。

中心法则即“DNA→RNA→蛋白质”是遗传信息在细胞内的生物大分子间转移的基本法则，RNA是连接DNA与蛋白质的桥梁。若开发出RNA靶向疗法可以大幅扩大人类基因组中可用于治疗靶点的比例，潜在的目标靶点包括mRNA（编码无药可治的疾病相关蛋白质或成药困难的靶点），也可靶向在基因转录后调控中起重要作用的非编码RNA（ncRNA），包括rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA和miRNA等，其在部分疾病发生与进展中起到促进作用，ncRNA则对应约70%的人类基因组。

大量蛋白靶点目前没有对应药物

数据来源：Nature Reviews Drug Discovery

RNA靶向药物是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别，一方面可以针对细胞内的mRNA、ncRNA等，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗疾病的目的；另外一方面，也可基于mRNA开发新一代疫苗以及蛋白替代疗法，未来潜在应用场景广阔，因此RNA靶向药物是生物制药创新的战略性前沿领域。RNA靶向药物具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势，其从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病，具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病开发出治疗药物的巨大潜力，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。

不同类型药物特性对比

RNA靶向药物从转录水平进行治疗，使得主动设计药物序列用于靶向沉默疾病基因成为可能，有望变革药物开发范式。与传统药物相比，RNA靶向药物具有多重技术优势，包括：（1）靶向特异性强；（2）高效性；（3）药物作用长效；（4）药物设计简便，研发周期短，临床转化与研发成功率较高；（5）候选靶点丰富，适应症分布广等，具体如下表所示。

RNA靶向药物特性与竞争优势

小核酸药物的临床转化以及开发成功率相对较高

经过近四十年来的发展，以寡核苷酸为基础的RNA靶向药物研发在递送技术、稳定化学修饰、药学研究和临床转化等方面取得了重大进展，逐渐成为药物发现的重要平台。目前，全球已有十几个ASO、siRNA等药物以及mRNA疫苗陆续获批上市，其药物平台开发技术正在快速成熟，并拓展到更多的疾病领域。

根据《RNA therapeutics on the rise》披露，（1）开发寡核苷酸药物的上市公司的总市值从2015年到2020年增长了94.2%；（2）2015年以来，全球三家具有代表性的mRNA治疗公司Moderna Therapeutics、BioNtech和CureVac吸引了28亿美元的私人投资。值得注意的是，Moderna在2018年创下了生物技术行业最大IPO的记录；（3）自2017年以来，与RNA相关的小分子公司已经筹集了大量投资，包括开发直接靶向RNA小分子药物的公司（Arrakis、Expansion、Skyhawk和Ribometrix获得投资2.62亿美元）和靶向转录组相关蛋白的公司（Accent、Storm、Gotham和Twentyeight-Seven Therapeutics获得投资1.94亿美元）。

目前，RNA靶向疗法已形成丰富研发管线，涉及多个疾病领域，如下图c、d所示。根据《RNA therapeutics on the rise》披露，截止2020年底，全球约431个RNA靶向药物研发项目（包括mRNA疫苗），而在这些候选药物中，约63%处于IND前期，约32%处于早期临床试验（I期或II期），约3%处于临床III期，5种药物正在等待监管部门的审批决定。目前，RNA靶向疗法适应症聚焦于肿瘤、神经系统与代谢疾病、传染病、肝病等治疗领域。

此外，近年来国际性大药企对RNA靶向疗法的布局也愈加重视，安进、强生、礼来、诺和诺德、诺华、阿斯利康、武田等大药企通过并购或共同开发等形式开始RNA靶向药物的研发，具体详情如下表所示。

近年来全球RNA靶向药物并购合作案例