CTLA-4概述

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4）是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段，其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。研究发现，肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。CTLA-4阻断剂旨在通过促进肿瘤特异性T细胞的活化及增殖诱导抗肿瘤免疫反应。

CTLA-4抑制剂作用机制

CTLA-4作为T细胞上的免疫抑制信号，与免疫应答第二信号分子CD28同源，并且与CD28竞争性结合B7分子（CD80和CD86），因此能够直接抑制T细胞的增殖和活化。在缺失CTLA-4受体时，小鼠表现出T细胞过度活化，并伴随严重地自身免疫疾病。James Allison首次将CTLA-4免疫检查点的概念应用到肿瘤治疗上，在动物上证明了CTLA-4抗体能够增强抗肿瘤免疫反应，并与Medarex公司（后被BMS收购）合作开发了CTLA-4的单克隆抗体ipilimumab。James Allison提出了“免疫检查点阻断”假说，认为ipilimumab能够通过阻断CTLA-4与B7分子的结合，对T细胞的活化去抑制，从而激活免疫系统治疗肿瘤。他也因此获得2018年的诺贝尔生理学与医学奖。2011年，Ipilimumab被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤，成为第一个用于肿瘤治疗的免疫检查点药物。也奠定了之后肿瘤免疫疗法的传奇。

与明星靶点PD-1/PD-L1药物上市“百花齐放”不同，作为最重要的免疫检查点之一的CTLA-4，尽管CTLA-4抑制剂研究起步稍早，但目前却仍然只有Ipilimumab获批上市。单独使用Ipilimumab除了在黑色素瘤治疗上展现良好的效果，对于拓展其他适应症的研究进展缓慢。主要问题是应答率有限以及令人诟病的引起自体免疫性疾病的副作用。因此，如何提高CTLA-4抗体在肿瘤免疫治疗中的治疗效果，并减少其诱发的免疫副作用，是亟待解决的一个重要问题。

随着对CTLA-4靶点的深入理解以及药物作用机制的进一步研究，越来越多的证据表明Ipilimumab发挥抗肿瘤效果并不依赖于“免疫检查点阻断”假说,即Ipilimumab并没有通过阻断CTLA-4/B7相互作用而发挥抗肿瘤效果。而是通过抗体Fc受体介导的ADCC效应，有效清除高表达CTLA-4的肿瘤局部调节性T细胞（Treg），从而解除Treg的免疫抑制效应，达到抗肿瘤效果。华人学者刘阳/郑盼教授联合实验室是第一个发表研究成果，挑战“免疫检查点阻断”假说，揭示CTLA-4抗体在肿瘤免疫治疗中的新机制的研究团队。阻断CTLA-4/B7的相互作用，并没有贡献于抗CTLA-4抗体的抗肿瘤效果。CTLA-4主要表达在调节性T细胞上（Treg），所有能有效抗肿瘤的抗CTLA-4抗体，都能够有效的清除肿瘤局部的Treg。而用Fc受体的阻断抗体消除ADCC和ADCP后，则能显著逆转Ipilimumab的抗肿瘤效果。其他不同研究团队的研究通过不同实验也进一步支持了CTLA-4抗体药物的作用机理是依赖于抗体Fc介导ADCC效应对肿瘤内Treg细胞的清除。

自身免疫副作用是以Ipilimumab为代表的CTLA-4抗体药物的另一个重要问题。临床研究表明，针对多靶点的联合用药是免疫治疗的临床推进方向，例如Ipilimumab和Nivolumab（PD-1的抗体）强强联合后抗肿瘤效果大增。然而，40-50%的患者产生了3-4级严重的副作用，因此限制了抗CTLA-4抗体的研发与应用。刘阳/郑盼教授联合实验室的另一个研究重点即是CTLA-4抗体产生的自身免疫副作用。通过建立和评估免疫治疗诱导的副作用的小鼠模型，他们发现，之所以Ipilimumab产生较为严重的副作用，和全身的T细胞激活相关，特别是调节性T细胞（Treg）和效应T细胞（Teff）的比例在副作用的发生中起决定性的作用。CTLA-4抗体的抗肿瘤效果和免疫治疗副作用的产生并不一定是伴随发生。

该课题组的研究进一步阐释了正是由于Ipilimumab阻断了CTLA-4与B7的结合，才导致产生免疫相关副作用。通过改造提高CTLA-4抗体的pH敏感性，减少CTLA-4在溶酶体中的降解，保留CTLA-4分子的再循环，能够显著降低CTLA-4抗体的副作用，并且增强CTLA-4抗体的抗肿瘤效果

CTLA-4抗体药物市场规模

截至2020年7月31日，伊匹单抗(Yervoy)为唯一上市的CTLA-4抗体。在美国，Yervoy获批为黑素瘤及肾细胞癌的单一疗法及联合疗法的一部分。2012年至2019年，Yervoy的销售收入由7.06亿美元增加至14.89亿美元。

全球而言，自Yervoy获批以来，由于黑素瘤、肾细胞癌及MSI-H CRC的若干CTLA-4/PD-1联合疗法的商业化，2019年CTLA-4抗体市场的规模逐步增加至15亿美元。2020年，美国FDA批准伊匹木单抗╱纳武单抗联合疗法作为非小细胞肺癌的一线疗法及肝细胞癌的二线疗法。此外，目前有超过10种CTLA-4抗体在临床开发中。例如，BMS正在美国进行Yervoy作为单一疗法及与其他疗法（如纳武单抗）联合使用的多项临床试验。根据弗若斯特沙利文报告，具有更高安全性及更好疗效的针对更多适应症的创新型CTLA-4抗体的推出将推动全球CTLA-4市场的增长。预估到2024年，全球CTLA-4抗体市场（按销售额计）将增长至38亿美元，2019年至2024年的复合年增长率为20.5%，到2030年将进一步增长至83亿美元，2024年至2030年的复合年增长率为14.1%。

CTLA-4抑制剂市场的主要市场推动因素及趋势：

不断扩大的患者群体。全球癌症患者的数目预期将以更快的速度增长，于2024年将达到约2100万。然而，不断扩大的癌症患者群体仍仅能接受有限的抗癌治疗。CTLA-4抑制剂能够以卓越的疗效及较小的副作用解决有关未能满足的临床需要。

适应症扩大。CTLA-4抑制剂的开发重心趋向集中于未涵盖的适应症，尤其是患者人数众多或发病率不断增加的适应症。如中国的肝细胞癌及CRC以及美国的食管癌及卵巢癌。此外，随着CTLA-4抑制剂的安全特性提高，越来越多人将CTLA-4抑制剂用作维持疗法，以避免复发╱难治性癌症，这反过来预计将有助于增加CTLA-4抑制剂的使用量。

联合策略。包含免疫检查点抑制剂的联合疗法预期会改善相关抑制剂单一疗法的缓解率及耐受性，从而可能会提高批准的适应症的疗效及对目前并无有效治疗的癌症类型的疗效。如下图所示，PD-(L)1抑制剂及CTLA-4抑制剂已获批应用于多种适应症（如黑素瘤、肾细胞癌、mCRC、肝细胞癌及非小细胞肺癌），并已显现出良好的功效。此外，现处于临床开发阶段的PD-(L)1抑制剂及CTLA-4抑制剂已呈现出良好的初步疗效结果。目前，中国与美国各有28项3期临床试验使用CTLA-4抑制剂作为联合疗法的成份。联合疗法的发展增强了CTLA-4抑制剂的市场潜力。

PD-1与CTLA-4联合用药部分临床数据

CTLA-4抗体药物竞争格局

Yervoy（伊匹单抗）为针对癌症的唯一上市抗CTLA-4药物。Yervoy已获美国FDA批准用作治疗一项单一疗法适应症、一项辅助治疗适应症及三项联合疗法适应症。

全球已上市的CTLA-4单抗药物

全球已开展临床的CTLA-4 单抗药物（不含中国）

Yervoy尚未在中国获得批准。中国临床开发中的CTLA-4抑制剂管线如下：

中国已开展临床的CTLA-4 单抗药物